Анна Федорова Нередко при использовании таргетной терапии опухоли приобретают резистентность. При этом происходит отбор небольшой популяции персистирующих опухолевых клеток, которые спустя некоторое время дают начало колониям так называемых DTEP-клеток (drug-tolerant expanded persister — расширенной популяции устойчивых к терапии персистирующих клеток); происходит рецидив. Устойчивость DTEP-клеток к терапии становится необратимой в процессе накопления мутаций , однако неясно, являются ли такие мутации инициирующим событием для формирования DTEP. Изучая процесс формирования лекарственной устойчивости к таргетной терапии в культурах клеток меланомы, аденокарциномы легкого и инвазивной протоковой карциномы молочной железы, группа ученых из Калифорнийского университета в Сан-Диего установила, что персистирующие опухолевые клетки постоянно «балансируют» на грани апоптоза. У них повышена проницаемость внешней мембраны митохондрий, происходит частичное высвобождение цитохрома c в цитоплазму, а также «промежуточное» повышение активности каспаз 3 и 7, недостаточное для клеточной гибели (после прекращения лекарственного воздействия популяция опухолевых клеток восстанавливалась). При этом апоптотический сигналинг не был активен до воздействия препаратов. Известно, что активация каспаз в ответ на клеточный стресс приводит к разрушению ДНК за счет специальных ферментов — ДНК-эндонуклеаз. Ученые выяснили, что то же самое происходит в персистирующих опухолевых клетках. Важным участником этого процесса является ДНК-эндонуклеаза DFFB, которая после активации каспазами вызывает фрагментацию ДНК. В персистирующих опухолевых клетках при преходящем апоптотическом стрессе это приводит к повреждению ДНК. Однако активность DFFB является необходимой для восстановления и продолжения роста опухоли после завершения терапии: в экспериментах на мышах при инактивации гена, кодирующего DFFB, не формировались колонии DTEP-клеток, и популяция опухолевых клеток не восстанавливалась. Предполагалось, что активность DFFB может способствовать выживанию и росту популяции персистирующих опухолевых клеток за счет накопления мутаций. Однако полноэкзомное секвенирование показало, что среди мутаций, возникающих из-за DFFB, нет ни одной, ассоциированной с устойчивостью к лекарственным препаратам. Исследователи определили альтернативный механизм поддержания роста опухолевых клеток. РНК-секвенирование показало, что в персистирующих клетках и DTEP-клетках повышена экспрессия так называемых интерферон-стимулируемых генов, то есть происходит активация интерферонового сигналинга, стимулом для которого является попадание в цитоплазму нуклеиновых кислот из митохондрий при повышении проницаемости их мембран. Одна из функций интерферон-стимулируемых генов заключается в подавлении опухолевого роста, однако небольшая часть персистирующих опухолевых клеток сохраняет способность возобновить пролиферацию и сформировать колонии DTEP-клеток после лечения. Учитывая, что инактивация DFFB приводила к усилению интерферонового сигналинга, в частности, к активации STAT1 (ключевого транскрипционного фактора в этом каскаде), ученые пришли к выводу, что DFFB подавляет интерфероновый сигналинг в достаточной степени, чтобы обеспечить возобновление роста небольшой популяции опухолевых клеток. Наиболее подходящим кандидатом на роль «посредника», активируемого DFFB и подавляющего экспрессию интерферон-стимулируемых генов, оказался белок ATF3. ATF3 является фактором ответа на клеточный стресс, который активируется при повреждении ДНК, активации интерферонового сигналинга и под влиянием сигнального пути ISR (integrated stress response – интегрированного ответа на стресс). Исследователи показали, что в персистирующих опухолевых клетках на ATF3 действуют первые два фактора. Вызвав деплецию ATF3 с помощью системы CRISPR-Cas , они установили, что отсутствие этого белка приводит к повышению экспрессии STAT1 и продуктов других интерферон-стимулируемых генов, а также к нарушению формирования колоний DTEP-клеток. ATF3 подавляет интерферон-стимулируемые гены за счет ингибирования комплекса транскрипционных факторов AP1. РНК-секвенирование показало, что аналогичные процессы происходят в опухолях в организме человека. Исследуя образцы меланомы и рака легкого от пациентов, получающих таргетную терапию, ученые выяснили, что в опухолевых клетках усилена экспрессия ATF3 и интерферон-стимулируемых генов. В целом речь идет о сигнатуре анастаза — феномена обращения вспять процессов апоптоза и выживания клетки. При клинической прогрессии заболевания и развитии у опухолевых клеток полной устойчивости к терапии эти признаки утрачиваются — то есть анастаз является свойством персистирующих и DTEP-клеток. Он может приводить к повреждению ДНК и появлению дополнительных мутаций , усилению способности клеток к миграции и инвазии . Результаты этого исследования указывают на новую потенциальную мишень в лечении опухолей. Отсутствие DFFB не является летальным, что дает возможность заблокировать этот белок. Такой подход позволит предотвратить формирование резистентности к таргетным препаратам на наиболее ранних этапах. Начальные этапы апоптоза индуцируют резистентность у клеток опухоли Источник: Williams A.F., et al. DNA fragmentation factor B suppresses interferon to enable cancer persister cell regrowth. // Nature Cell Biology (2025). DOI: 10.1038/s41556-025-01810-x Source: https://pcr.news/novosti/faktor-fragmentatsii-dnk-sposobstvuet-vyzhivaniyu-opukholevykh-kletok-pri-targetnoy-terapii/