На секции «Эпидемиология и диагностика папилломавирусной инфекции» обсуждались генетические и молекулярные аспекты ВПЧ-инфекции и связанные с ней онкологические риски, а также современные подходы к скринингу. Доклад Платона Лопухова (Сеченовский Университет) был посвящен эпидемиологии ВПЧ-ассоциированных заболеваний. Вирусы папилломы человека (ВПЧ) вызывает различные типы рака, не только у женщин, но и у мужчин. Однако по числу вызванных ими случаев лидирует рак шейки матки (РШМ). Число злокачественных новообразований репродуктивной системы в России демонстрирует устойчивую тенденцию к росту. В 2023 году зарегистрировано 62346 случаев у женщин старше 18 лет, в том числе 16355 случаев РШМ. С 2011 по 2023 гг. наибольшая заболеваемость ВПЧ-ассоциированными злокачественными новообразованиями среди женщин 15–39 лет отмечена в Забайкальском крае и Магаданской области. В Москве и Московской области она относительно невысока (в 2023 году 5,97 и 11,47 на 100 000 женщин соответственно, тогда как в среднем по РФ — 14,23). Однако не исключено, что рост после спада, вызванного недодиагностикой во время пандемии, будет продолжаться. В структуре смертности от онкозаболеваний органов репродуктивной системы 42% приходится на РШМ. Что касается новых случаев ВПЧ-ассоциированных новообразований в РФ, у женщин преобладают случаи дисплазии шейки матки (цервикальные интраэпителиальные неоплазии, CIN I, II, III) — атипической трансформации плоскоклеточного эпителия, предшествующей раку. Платон Лопухов с коллегами оценили долю пациентов с ВПЧ-ассоциированными предраковыми поражениями и аногенитальными бородавками среди 11520 пациентов, обратившихся за медицинской помощью в специализированные медорганизации. Доля подобных случаев составила 10,8%. С 2000 года среди них выросла доля CIN (с 3,2 до 11,1%). За 20 лет значительно увеличилась частота обнаружения онкогенных штаммов ВПЧ-16 и ВПЧ-18, что связано, очевидно, с лучшим выявлением. Докладчик напомнил о целях стратегии ВОЗ по ускорении ликвидации РШМ «90:70:90»: вакцинация против ВПЧ 90% девочек к 15 годам, скрининг 70% женщин к 35 годам и повторно к 45 годам, лечение 90% женщин с предраковыми поражениями и РШМ. Известно, что вакцинация против ВПЧ успешно снижает заболеваемость РШМ. В этом году прошла регистрацию отечественная вакцина против ВПЧ «Цегардекс» компании «Нанолек», и с 2026 года ее должны были включить в национальный календарь прививок. (Как недавно стало известно, возможно, этого не произойдет.) В любом случае эффект от вакцинации подростков будет заметен лишь через десятилетия. Поэтому будут необходимы и оптимизация скрининга, и догоняющая вакцинация женщин до 45 лет. Можно будет включать вакцинацию в корпоративные программы, заметил докладчик. О современных мировых трендах в профилактике РШМ рассказала Анастасия Минаева (Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН). Каждые две минуты в мире от РШМ умирает женщина, а «если женщина умирает от рака шейки матки, то кто-то еще, кроме рака, повинен в ее смерти». Эти слова известного американского онколога Чарльза Камерона , который работал вместе с Георгиосом Папаниколау и его женой Мэри и сыграл важную роль во внедрении ПАП-мазка, были написаны еще в 1964 году. РШМ в наше время — предотвратимое заболевание, которое не должно приводить к смерти. ПАП-мазок в качестве скринингового теста начал применяться в 1950-е годы, в 1990-е появились жидкостная онкоцитология и тест на ВПЧ. В 2010-е тест на ВПЧ сопровождался определением подтипа (не все подтипы ВПЧ онкогенные). В 2020-годы начали внедрять наборы для самостоятельного забора пробы и обработку результатов с использование ИИ. Самозабор пока еще не очень популярен, но это отличная альтернатива в ситуации, когда посещение врача психологически трудно или медицинский центр, где берут образцы, труднодоступен. Охват скринингом у нас пока не приблизился даже к 50%, о 70%, обозначенных ВОЗ, и речи не идет. В решении этой проблемы может помочь самозабор. Помимо классического ПАП-мазка и жидкостной цитологии, для дальнейшей сортировки пациенток с незначительными отклонениями в цитологической картине может быть использовано иммуноцитохимическое исследование, включающее двойное окрашивание p16/Ki-67 (этому подходу был посвящен один из следующих докладов). Он помогает гинекологу принять решение о том, нужно ли оперативное вмешательство. Ключевые сообщества организаторов здравоохранения изменяют клинические рекомендации с учетом того, какой именно подтип ВПЧ обнаружен при расширенном генотипировании. В частности, кольпоскопия рекомендуется только при выявлении ВПЧ подтипов 16 и 18. Все еще идут дискуссии о том, какое количество подтипов следует включать в тесты. Еще один важный тренд — вакцинация, профилактическое действие которой надежно продемонстрировано. Девятивалентная вакцина «Гардасил» у нас пока недоступна, вакцина «Цегардекс», которая ожидается в России, — четырехвалентная, против самых распространенных под типов ВПЧ — 6, 11, 16, 18. Подтипы 6 и 11 относятся к низкоонкогенным, но могут вызывать такое неприятное заболевание, как рецидивирующий папилломатоз гортани. (Кстати, против него разрабатывается терапевтическая вакцина, нацеленная на эти два подтипа.) В последнее время считается оправданным проводить вакцинацию против ВПЧ перед оперативным вмешательством, чтобы снизить риск рецидива. К сожалению, бытует мнение, что вакцина против ВПЧ, поскольку является профилактической, нужна только тем, кто еще не вступал в сексуальные контакты, и врачи не всегда информируют пациенток о том, какую пользу могла бы принести вакцинация. Тем не менее уже практикуется «вакцинальный туризм»: люди ездят в Турцию, Эмираты, чтобы сделать там прививку «Гардасилом». Докладчица рассказала о том, как побывала в Эдинбурге на Международной конференции по папилломавирусу (IPVC 2024). На выставке современного оборудования были представлены качественные расходники не только для забора образцов эндоцервикальных клеток, но и для скрининга на новообразования анального канала и ротовой полости, а также инструменты для самозабора проб. Активно внедряется использование ИИ в лабораторной диагностике, от окрашивания цитологических образцов до диагноза под руководством человека. Еще один ключевой тренд — развитие ПО для врачей-клиницистов. К сожалению, результаты цервикального скрининга не всегда может отследить врач. Пациентка не приходит на повторный прием, а позднее возвращается уже с более серьезной проблемой. Сейчас существует программное обеспечение, которое интегрирует данные и следит за тем, кого из пациентов надо позвать на повторный прием. Обсуждались и вакцины против ВПЧ. Участники конференции из Австралии рассказывали, что у них «выросло поколение без аногенитальных бородавок» — программа вакцинации стартовала в 2007 году, и уже сложно стало найти фото этого доброкачественного новообразования, чтобы показать студентам. (Заболеваемость РШМ среди молодых женщин, конечно, тоже снизилась.) Было отмечено, что вакцинация происходит наиболее эффективно, когда выполняется, например, по месту учебы, чтобы ради этого не надо было идти в медицинские учреждения. С докладом «ВПЧ-тест на вирусы высокого онкогенного риска — главный тест в ранней диагностике и оценке эффективности лечения предрака и начальных форм рака шейки матки» выступила Любовь Короленкова, профессор НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина. Умеренные дисплазии — предраковые поражения, которые редко регрессируют сами по себе. Но они прогрессируют медленно, в течение многих лет или десятилетий, и все это время имеется возможность для диагностики; своевременное вмешательство приводит к излечению. У больных с диагностированным инвазивным раком эта стадия была пропущена или пролечена неадекватно, несмотря на все возможности современной диагностики. Избежать ошибок поможет понимание концепции прогрессирования заболевания. Любовь Ивановна напомнила, как происходит инфекция ВПЧ: вирус внедряется в стволовые полипотентные клетки эпителия в переходной зоне — зоне стыка цилиндрического и многослойного плоского эпителия. Вместо нормального процесса замены клеток эпителия начинается неконтролируемое деление, вызванное онкогенными белками вируса. Нарушаются процессы апоптоза и репарации ДНК, нарастает генетическая нестабильность. Если поражено до одной трети эпителиального пласта, речь идет о слабой дисплазии, которая способна к регрессии. Но если поражение распространяется на две трети или на всю его толщину, с проникновением под базальную мембрану, регрессия маловероятна. Разные степени генетических аномалий в конкретной стволовой клетки приводит к сосуществованию клонов разной степени неоплазии у одной больной, что может привести к недооценке степени поражения. Неверное определение трансформированного участка ведет к ошибочному диагнозу, подчеркнула докладчица. Для врача существенно, что часть или даже вся зона поражения может быть скрыта внутри цервикального канала. С течением времени и с возрастом тяжесть поражений нарастает. Это происходит не так часто, и чаще всего в период постменопаузы (хотя все процессы начинаются у молодых женщин). При этом только аномальная картина при взятии мазка и тесты на ВПЧ манифестируют наличие неопластического процесса. Кольпоскопия может быть недостаточно информативной, более того, и цитологический метод не исключает гиподиагностики. Георгиос Николау Папаниколау (1883–1962), в честь которого назван ПАП-тест, — греческий ученый, переехавший в США, пионер цитологии и ранней диагностики РШМ, автор монументального труда «Atlas of Exfoliative Cytology» (1954). Фактически он создал с нуля новую медицинскую специальность — предложенный им метод цитологического исследования стал скрининговым и спас жизнь сотням тысяч женщин. В опросе «Великие греки», проведенном в Греции, Георгиос Папаниколау занял второе место после Александра Македонского. Тем не менее результаты цитологического метода плохо воспроизводятся — при аномальной цитологической картине пациентку направляют на повторный мазок, а он дает лучшие результаты у каждой второй больной. Ложноотрицательный результат возможен, например, при хорошей сцепленности аномальных клеток возможен. Главный инструмент скрининга и ранней диагностики — это ВПЧ-тест на основе ПЦР, для которого характерны высокая чувствительность и предсказательная ценность отрицательного результата. В некоторых стратегиях скрининга он претендует на замену цитологии. Однако его низкая специфичность (большинство инфицированных женщин в течение 18–24 месяцев элиминирует вирус без последствий) требует дальнейшей сортировки для выделения группы риска. Ведущим сортировочным тестом для пациентов с позитивным ВПЧ-тестом остается цитологическое исследование. По результатам цитологии определяется дальнейшая тактика лечения. В нашей стране цитология — главный диагностический инструмент, а ВПЧ часто не выполняется. В то же время ВПЧ-тест — важнейший показатель эффективности лечения, в том числе радикальности эксцизии. Любовь Ивановна упомянула клинический случай: инвазивный рак после конизации в ложе эксцизии, причем мазки и кольпоскопия не указывали на возможность такого варианта. Подходы к ведению пациенток с CIN1 должны учитывать возраст. У женщин до 40 лет это может быть динамическое наблюдение (регулярные цитологические и ПЦР-исследования, при прогрессии или отсутствии регрессии — оперативное вмешательство) или активная тактика (лечение иммуномодулирующими препаратами). У женщин старше 40 лет — эксцизия и иммуномодулирующее лечение и затем цитологическое исследование и ПЦР на ВПЧ. ВПЧ-тесты после полноценной эксцизии становятся отрицательными у абсолютного большинства пациенток. Однако эксцизия может быть неполноценной, что приводит к неизлеченности, и выявить такие случаи помогает ПЦР-тест. Иммуномодулирующее лечение патогенетически оправдано, отметила докладчица. ВПЧ-инфекция связана с иммунологическими проблемами, такими как низкая иммуногенность ВПЧ, низкая антигенпрезентация и отсутствие виремии, нейтрализация вирусным белком Е7 противовирусных и противоопухолевых белков хозяина. Назначение иммуномодуляторов (в дополнение к основной тактике лечения CIN!) снижает вирусную нагрузку. Таким образом, несмотря на невысокубю доказательную базу, использовать иммуномодуляторы можно, но не в качестве монотерапии, а только в качестве дополнения. Тему двойного окрашивания на белки p16/ki67 в диагностике ВПЧ-ассоциированной онкопатологиии шейки матки продолжила Гульнара Лешкина (ФБУН «ЦНИИ Эпидемиологии» Роспотребнадзора). Источник: «Гинекология», 2022: 24 (6) 499 | BY-NC-SA 4.0 ВПЧ является причиной рака шейки матки в 99,7% случаев. Наиболее распространенными онкогенными подтипами являются ВПЧ 16 и 18 (более 75% РШМ и около 50% случаев рака влагалища и вульвы). Самая высокая распространенность ВПЧ-ассоциированных онкопатологий в РФ — в Дальневосточном федеральном округе. В исследовании докладчицы с коллегами из 827 протестированных женщин, проживающих в Среднеколымском районе Якутии, ВПЧ был обнаружен у 92 (11,1%), при этом у 18 — ВПЧ 16, и еще у 8 — ВПЧ 18. Но распространенность достаточно высока и в центральных регионах, подчеркнула докладчица, а заболеваемость там удается снизить. Следует признать, что точность ПАП-теста недостаточна (для CIN 2+ чувствительность традиционного ПАП-теста составляет 62,5%), и риск пропустить поражение существенен. Преимущество современной жидкостной цитологии состоит в стандартизации забора материала, тогда как при традиционном взятии мазка его качество сильно варьирует. Не все врачи-гинекологи готовы воспринимать критику своей работы, тем не менее аудит в больших централизованных лабораториях показывает, что процент неадекватных препаратов очень высок. Цитологам важно твердо стоять на позиции выбраковки препаратов, отметила докладчица, особенно в коммерческих лабораториях, где идут на это неохотно по финансовым причинам. Проблемы точности и воспроизводимости затрагивает и жидкостную цитологию. Окрашивание на белки p16 и ki67 помогают более достоверно выделять группы с повышенным и сниженным риском. В традиционном тесте Папаниколау о хромосомной нестабильности говорят сильно окрашенные увеличенные, полиморфные ядра неправильной формы. На ранних стадиях эти морфологические аномалии трудно обнаружить. Известны базовые молекулярные процессы, которые запускают цитологические изменения: активация двух вирусных онкогенов E6 и E7 в базальных клетках эпителия шейки матки. Но их активация может и не привести к опухолеобразованию, поэтому был начат поиск маркеров именно онкотрансформирующей инфекции. В клетках, трансформированных онкогенными подтипами вируса, оверэкспрессируется ингибитор циклинзависимой киназы p16INK4a (р16). В норме р16 — опухолевый супрессор, поддерживающий пролиферацию клеточного цикла на нормальном уровне: процессы, сопровождающие репликацию, вызывают его экспрессию, которая в свою очередь подавляет эти процессы и тормозит репликацию. Белки онкогенного папилломавируса нарушают это взаимодействие, и в ответ на дерегуляцию р16 экспрессируется в больших количествах. Поскольку р16 также активно экспрессируется в стареющих клетках, дополнительно используют окрашивание на маркер пролиферации ki67. Окрашивание на эти два белка — коричневая цитоплазма и красное ядро — указывает на трансформацию. Показана высокая чувствительность и специфичность этого подхода, при сортировке результатов скрининга ВПЧ-положительных тестов он превзошел ПАП-тест. Однако не все цитологи умеют правильно интерпретировать результаты двойного окрашивания, отметила Гульнара Лешкина: важно присутствие обоих типов окрашивания в одной клетке, указывающее на экспрессию обоих белков. В качестве примера докладчица вернулась к исследованию женщин из Якутии, о котором говорила в начале. Двойная экспрессия p16/ki67 была выявлено у 11 из 18 человек, у которых был обнаружен генотип ВПЧ 16, и у 8 из 8 с генотипом ВПЧ18. Было также показано, что двойное окрашивание на p16/ki67 повышает воспроизводимость заключений разных цитологов по одним и тем же препаратов. Интересно, что использование нейросети не помогло кардинально улучшить результаты — предположительно, потому, что для обучения нейросетей часто используют низкооплачиваемых студентов и ординаторов, не обладающих достаточным опытом. В заключение докладчица рассказала про обучающий тест по интерпретации результатов теста CINtec® PLUS Cytology на сайте компании Roche, где можно получить сертификат о пройденном обучении. Тема второго доклада Анастасии Минаевой (Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН) была необычной — генетическая предрасположенность как фактор в профилактике рака шейки матки. РШМ все еще занимает второе место в глобальной структуре онкозаболеваемости среди женщин репродуктивного возраста, уступая только раку молочной железы. заболеваемость РШМ в РФ демонстрирует устойчивый рост. Причиной может быть в том числе растущая эффективность скрининговых мероприятий, но и тенденции к снижению пока не видно. Этиологический агент — вирус папилломы человека — хорошо известен, РШМ без инфекции ВПЧ встречается крайне редко. В то же время 80% сексуально активного населения инфицируются ВПЧ, но лишь у 1–5% инфекция прогрессирует до дисплазии легкой степени, а вероятность инвазивного РШМ без активного лечения составляет 0,028–0,042%. Факторы риска, связанные со средой, помимо самой ВПЧ-инфекции — ИППП (хламидиоз), курение, наличие ВИЧ или других заболеваний, нарушающих функции иммунной системы, большое количество половых партнеров, отсутствие вакцинации, а также продолжительное употребление оральных контрацептивов (публикация 2017 года). Наследственность — малоизученный и неочевидный фактор риска РШМ. Однако докладчица с коллегами описали примечательный клинический случай: у двух сестер и их матери развилась цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN3). В медицинской литературе описаны и другие подобные случаи . Их вероятность представляется крайне низкой, даже если все родственницы были заражены ВПЧ (учитывая очень малую долю случаев, в которых инфекция прогрессирует до рака). Тем не менее семейные случаи не настолько редки, что говорит о значительном влиянии наследственного фактора. В ходе GWAS были выявлены генетические полиморфизмы, имеющие сильную ассоциацию с РШМ. Генетическое тестирование российских пациенток обнаружило у всех трех женщин аллели риска (rs10175462, rs1048943, rs4646903) и отсутствие протективных генотипов. Авторы исследования разработали тест-систему на основе ПЦР и флуоресцентных зондов для выявления аллелей риска. Для некоторых из них было продемонстрировано статистически значимое отличие между пациентками, у которых произошла самопроизвольная элиминация ВПЧ и пациентками, у которых развилась ВПЧ-ассоциированная тяжелая дисплазия шейки матки. Исследователи также начали создавать математические модели для оценки риска развития патологий РШМ при ВПЧ-инфекции. Значения риска достоверно различались в этих двух группах. В том числе, когда риск рассчитали для трех пациенток из упомянутой работы, он оказался высоким. Ранжирование по генетическому риску наряду с другими факторами может помочь предотвратить онкозаболевание в подгруппах с повышенным риском. Завершил секцию доклад Ольги Шипулиной (АО «ЛабКвест») «Скрининг рака шейки матки в России: текущее состояние и перспективы». Как отмечали предыдущие докладчики, мы в России и в мире еще далеки от достижения целей, обозначенных ВОЗ («90:70:90», не более 4 случаев РШМ на 100 000 женщин к 2030 году). Пока еще даже рекомендации Американского онкологического общества 2012 года (скрининг каждые пять лет путем тестирования на ВПЧ либо ВПЧ в сочетании с ПАП-тестом или же только ПАП-тест каждые три года) выполняются не везде. Необходимы недорогие и эффективный скрининговые тесты, в том числе автоматизированные, выполняемые в одной пробирке ВПЧ-тесты. В настоящее время многие зарубежные ВПЧ-тесты ушли из России, но существуют отечественные тесты как для качественного, так и для количественного выявления ДНК ВПЧ. Охват тестированием поможет повысить самозабор образцов. В России, по данным ВЦИОМ 2017 года, 75% женщин репродуктивного возраста не идут к врачу даже при наличии тревожных симптомов из-за нехватки времени, отрицательного опыта общения с врачами или удаленности от медучреждения. Самостоятельное взятие могло бы помочь в решении этих проблем. Самозабор используется во многих странах мира, число публикаций на PubMed по запросу «self-sampling hpv» продолжает расти . Чувствительность ВПЧ-тестов при самостоятельном заборе образцов может быть достаточно высокой и в значительной мере зависит от устройства и тест-системы. Докладчица с коллегами участвовала в разработке «самостоятельного мазка» для выявления ВПЧ и ИППП. Например, в исследовании этого подхода с участием студенток медицинского вуза не было пропущено ни одного случая ВПЧ-инфекции по сравнению с соскобом из шейки матки. Самостоятельный забор материала для тестирования на ВПЧ высокого канцерогенного риска включен в рекомендации Минздрава РФ 2017 года. Для этой цели существуют системы Qvintip шведской компании Aprovix. Они используются в продуктовой линейке Q test от «ЛабКвест» для диагностики ИППП и ВПЧ, а также исследования микрофлоры влагалища. Однако необходимо разработать и внедрить отечественный экономичный и эффективный набор для самостоятельного взятия мазка. Информация о докладчиках Лопухов Платон Дмитриевич, к.м.н., ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) г. Москва Минаева Анастасия Вадимовна, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, г. Москва Короленкова Любовь Ивановна, д.м.н., профессор, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, г. Москва Лешкина Гульнара Витальевна, ФБУН «ЦНИИ Эпидемиологии» Роспотребнадзора, г. Москва Шипулина Ольга Юрьевна, к.м.н., АО «ЛабКвест», г. Москва Source: https://pcr.news/novosti/md-2025-papillomavirus-cheloveka-i-rak-sheyki-matki/