Генетика Учёные реконструировали мутированный ген C9orf72 и раскрыли, как запускается токсичный белковый синтез при нейродегенеративных заболеваниях Исследовательская группа из Института науки Токио (Science Tokyo) показала, что факторы трансляции eIF1A и eIF5B играют ключевую роль в подавлении аномального синтеза белков при мутации гена C9orf72 — одной из главных генетических причин бокового амиотрофического склероза (БАС) и фронтотемпоральной деменции (ФТД). Результаты работы опубликованы в журнале « Nucleic Acids Research ». Мутированные повторяющиеся последовательности в гене C9orf72 запускают атипичный процесс — RAN-трансляцию, при которой синтез белка стартует не с классического AUG-кодона, а с других участков матрицы. Это приводит к образованию токсичных белковых агрегатов, которые накапливаются в нейронах и повреждают их. Реконструкция RAN-трансляции «с нуля» Команда под руководством Хидэки Тагути (Hideki Taguchi) из Центра инженерии клеточной регуляции Института науки Токио (Science Tokyo) использовала систему human PURE, разработанную учёными из Университета Хиого ( University o f Hyogo ). Эта система основана на очищенных человеческих факторах трансляции и позволяет воспроизводить C9-RAN-трансляцию вне клетки, без влияния множества побочных процессов, которые обычно мешают интерпретации результатов. Такой «снизу вверх» подход дал возможность исследователям увидеть, какие именно факторы вмешиваются в процесс и могут его подавлять. Два «сторожевых поста»: eIF1A и eIF5B Пошаговый анализ показал, что два классических фактора инициации трансляции — eIF1A и eIF5B — действуют как репрессоры RAN-трансляции: eIF1A контролирует выбор стартового кодона на стадии сканирования и помогает системе «отбраковывать» неправильные стартовые точки, тем самым подавляя запуск C9-RAN-трансляции. eIF5B вмешивается позже, на стадии сборки больших и малых субъединиц рибосомы, и ограничивает запуск аномальной трансляции уже после сканирования. «Успешная реконструкция аномального синтеза белка in vitro позволила нам детально показать, как именно eIF1A и eIF5B вмешиваются в процесс и сдерживают образование токсичных белков», — отмечает Тагути. Подтверждение в клетках человека Далее учёные проверили свои выводы в клетках человека. Результаты подтвердились: eIF1A и eIF5B подавляют RAN-трансляцию независимо друг от друга, а их эффекты складываются. Особенно важным оказался результат, связанный со стрессом. Обычно при клеточном стрессе C9-RAN-трансляция усиливается. Однако при отсутствии eIF1A этот стресс-индуцированный рост полностью исчезал. Это подчёркивает ключевую роль eIF1A в так называемом интегрированном стресс-ответе, который усиливает RAN-трансляцию. Что это значит для терапии БАС и ФТД Выявление eIF1A и eIF5B как ключевых репрессоров RAN-трансляции помогает лучше понять происхождение токсичных белков при БАС и фронтотемпоральной деменции. Это открывает потенциал для: разработки молекул, нацеленных на усиление защитной роли этих факторов; создания терапий, которые смогут блокировать аномальный синтез белков ещё на стадии инициации; поиска новых биомаркеров раннего риска нейродегенерации. «Эти результаты создают фундамент для технологий, позволяющих контролировать RAN-трансляцию и разрабатывать принципиально новые подходы к лечению нейродегенеративных заболеваний», — заключает Тагути. Перекрёстная тематическая ссылка Другие исследователи также находят новые механизмы, связывающие сбойные биологические процессы и нейродегенерацию. Об этом, например, рассказывается в статье «Новые доказательства связи кишечных бактерий и нейродегенеративных заболеваний» . Литература: Hayato Ito et al, Canonical translation factors eIF1A and eIF5B modulate the initiation step of repeat-associated non-AUG translation, Nucleic Acids Research (2025). DOI: 10.1093/nar/gkaf994 Ведущий специалист отдела организации клинических исследований, терапевт, врач ультразвуковой диагностики ООО « ВеронаМед » (г. Санкт-Петербург), главный редактор, учредитель сетевого издания Medical Insider, а также автор статей. E-mail для связи – xuslan@yandex.ru ; Source: https://medicalinsider.ru/genetika/uchyonye-rekonstruirovali-mutirovannyy-gen-c9orf72-i-raskryli-kak-zapuskaetsya-toksichnyy-belkovyy-sintez-pri-neyrodegenerativnyh-zabolevaniyah/